Prima del 1774, il vecchio villaggio di San Lorenzo alle Grotte era ubicato in prossimità del Lago di Bolsena, così denominato perché cinto da una miriade di grotte e fu abitato dagli Etruschi a partire dall'VIII secolo a.C.
Sotto la dominazione Romana, San Lorenzo fu eletto Municipium e Prefettura.
In questo periodo, secondo la tradizione, durante l’invasione dei Vandali nel V^ secolo d.c. gli abitanti invocarono la protezione divina.
All’approssimarsi dei barbari, durante la festa di S. Apollinare, scese una fitta nebbia che impedì agli invasori di giungere alla città che fu così risparmiata.
Nel 771-772 d.c. vi trovarono rifugio gli abitanti di Tiro (Grotte di Castro) in fuga dai Longobardi di re Desiderio che distrussero la loro città..
Grazie al passaggio della via Cassia il centro ebbe sempre una grande importanza strategica tanto da fomentare continue lotte tra vari signorotti locali e la Chiesa.

Nell’XI secolo San Lorenzo alle Grotte venne ceduto dalla Contessa Matilde di Canossa alla Chiesa e insieme ad altre terre confinanti andò a costituire la provincia di Val di Lago
Nel 1265, insieme con le terre limitrofe (Grotte di Castro, Latera, Gradoli, isola Bisentina) cadde per un breve periodo sotto il domino della Repubblica di Orvieto. Nel 1266, San Lorenzo prese parte alla spedizione Ghibellina contro i Guelfi dell’isola Martana e di altri centri.
Nel 1267 San Lorenzo rinnovò la sua obbedienza alla Chiesa.
Nel 1294, insieme ad altri centri della Val di Lago, si sottomise nuovamente alla Repubblica di Orvieto. Era l'inizio di una serie di controversie con lo Stato della Chiesa fino al 1359, quando il cardinale Albornoz portò San Lorenzo di nuovo sotto la giurisdizione del papato.

Nel 1527 la città fu incendiata e saccheggiata dai lanzichenecchi, in viaggio verso Roma.

Nel Settecento a causa dell'innalzamento del livello del lago, la zona in cui sorgeva il vecchio borgo divenne oltremodo malsana soggetta alla malaria e a periodiche inondazioni, per cui, nella seconda metà del 1700, su iniziativa di Pio VI . allora tesoriere apostolico, il Pontefice Clemente XIV prese la decisione di trasferire la popolazione in una zona più salubre.

L'incarico del progetto fu affidato all'architetto Francesco Navone, il quale, con una visione moderna e innovatrice, sviluppò la pianta del nuovo paese sul modello della piazza Amalienborg di Copenaghen, a forma ottagonale, da cui si dipartono vie dritte e larghe che si intersecano ad angolo retto.

Divenuto Pontefice, Pio VI si adoperò affinchè l'opera fosse portata a termine affidando l'incarico al Cardinale Guglielmo Palletta, vicetesoriere Apostolico.

Nella zona prescelta, una vasta pianura sulla collina sovrastante, fu portata l'acqua e nel 1774 fu fondata la città di San Lorenzo Nuovo.
In segno di gratitudine i cittadini posero una tavola di marmo per ricordare i fondatori della nuova città, tuttora visibile nel lato sud-est della piazza.